Humane Papillomvirus-Infektionen in Karzinomen des Kopf- und Halsbereiches : die Rolle der Antileukoproteinase „secretory leukocyte protease inhibitor“ (SLPI) in Tabakrauch-induzierten, HPV-unabhängigen Plattenepithelkarzinomen

Humane Papillomviren sind ursächlich für eine Vielzahl verschiedener Haut- und Schleimhautläsionen unterschiedlicher Dignität. Zu malignen Läsionen zählen unter anderem Karzinome des Kopf- und Halsbereiches. Es besteht bei den Plattenepithelkarzinomen dieser Tumoren in 20 bis 30 % eine Assoziation mit dem HP-Virus. Plattenepithelkarzinome der Tonsillen scheinen besonders prädestiniert für eine Infektion. Hier beträgt der Anteil HPV-positiven Fälle 50 bis 60 %. HPV16 stellt mit über 90 % den häufigsten Genotypen in dieser Tumorentität. Kopf- und Halskarzinome auf dem Boden einer HPV-Infektion zeigen im Vergleich zu Karzinomen mit negativem HPV-Status ein aggressiveres biologisches Verhalten mit frühzeitiger Metastasierung in die lokoregionären Lymphknoten. Die Patienten weisen dennoch bessere Überlebensdaten auf. Dies begründet sich auf ein besseres Ansprechen der Therapie, insbesondere der Strahlentherapie. Vorausgegangene Untersuchungen zeigen erhöhte HPV-Prävalenzen in Karzinomen von Patienten ohne nennenswerte Tabakrauchanamnese. Die Ursache der unterschiedlichen HPV-Prävalenz zwischen Rauchern und Nichtrauchern kann möglicherweise durch unterschiedliche Konzentrationen der Antileukoproteinase SLPI erklärt werden. SLPI ist der endogene Ligand des Rezeptors Annexin A2, der kürzlich als ein Aufnahmerezeptor der humanen Papillomviren identifiziert worden ist. Hohe SLPI-Konzentrationen haben bereits in einer In-vitro-Untersuchung zu einer Verminderung von HPV-Infektionen geführt. Es wird in der vorliegenden Arbeit der Zusammenhang zwischen SLPI-Expression und dem Rauchverhalten untersucht. Für die Untersuchung werden 110 Gewebeproben von 74 Patienten sowohl mit Kopf- und Halskarzinomen (36/74; 20 Raucher; 16 Nichtraucher) als auch ohne Neoplasie (38/74; 20 Raucher; 18 Nichtraucher) ausgewertet. Jede Gewebeprobe wird mittels Polymerasekettenreaktion und anschließender Sequenzierung auf HPV-DNA überprüft. Es werden weiterhin die Proteinexpressionsniveaus für SLPI mittels Immunhistochemie und die Genexpressionsniveaus für SLPI und Annexin A2 mittels quantitativer PCR bestimmt. Die Ergebnisse werden mit dem Rauchverhalten und dem HPV-Status der Patienten korreliert. Es sind in sieben (7/110) Gewebeproben HPV-DNA nachweisbar. Die HPV-Prävalenz beträgt unter den Karzinomen des Kopf- Hals-Bereiches 13,9 % (5/36) und unter den Tonsillenkarzinomen 41,7 % (5/12). HPV16 ist in allen HPV-positiven Gewebeproben als alleinig vorkommender Genotyp zu identifizieren. Die SLPI-Expressionen zeigen in der Immunhistochemie einen signifikanten Unterschied zwischen Rauchern und Nichtrauchern. Die Korrelation kann sowohl im Tumorgewebe (p = 0,035), in der klinisch gesunden Schleimhaut derselben Patienten (p = 0,046) und auch bei Patienten ohne Neoplasie (p = 0,014) festgestellt werden. Die Genexpressionsniveaus für SLPI zeigen bezüglich des Rauchverhaltens mit der Immunhistochemie übereinstimmende Ergebnisse. Es kann im Raucherkollektiv eine Erhöhung der SLPI-Genexpression gegenüber dem Nichtraucherkollektiv nachgewiesen werden: im Karzinomgewebe eine 109-fache (109.26 ± 23.08), in der gesunden Schleimhaut derselben Patienten eine 18-fache (18.02 ± 3.93) und bei Patienten ohne Neoplasie eine 10-fache (10.49 ± 1.89) Erhöhung. Erstmalig kann in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass eine erhöhte SLPI-Expression bei Rauchern nicht nur das Karzinomgewebe betrifft, sondern auch die gesunde Schleimhaut. Die SLPI-Erhöhungen können bei Patienten mit und ohne Neoplasie beobachtet werden. Alle HPV-positiven Gewebeproben zeigen keine oder sehr schwache SLPI-Expressionen. Das Untersuchungsergebnis erhärtet die Hypothese, dass SLPI eine bedeutende Rolle bei der Infektion mit humanen Papillomviren und in der Entstehung HPV-assoziierter Kopf- und Halskarzinome spielt. Tabakrauch erhöht über noch nicht genau bekannte Mechanismen die SLPI-Expression in der Schleimhaut und stellt so einen Schutzfaktor gegenüber HPV-Infektionen dar